藥廠巨頭觀察-Gilead Science
(學習中)
先掛一個(學習中)的備註，解套以下我可能寫出不專業內容的失誤
文章分成三個部分 ：
- Q2 財報觀察、2016–2020五年營收結構細看
- Remdesivir‘s Overview
- 個人思考和評語
全球排名前二十的藥廠巨頭，也是2020上半年因為疫情而將瑞德西偉(Remedsivir)推上世人眼前，存在感較高的藥商公司-Gilead Sciense ，在2020/07/31公佈了Q2財報，Q2整體財務表現不如分析師預期；07/30(美國時間)當天股價也由 每股$ 72.3 下跌3% 到每股$69.5，也跌回了COVID-19疫情真正嚴重爆發前的二月中股價表現。
在營收方面，Q2交出了51.43億美元的營收，低於去年2019同期56.85億的營收，也低於分析師當初預期營收53億；YoY成長率來到-10.5%。
而因為Gilead 上半年有一起併購案，在三月初時以49億美金併購癌症生物技術公司Forty Seven ，認列的R&D費用讓Q2整體營運費用暴增
在淨利表現上，2020 Q2 為14億美金，比起去年同期，YoY下跌7.96億美金，成長率為-56%；而主要除了認列收購Forty Seven的R&D費用之外，也包括疫情影響的產品營收下降。EPS $1.11 比起分析師預期的$1.45落後23.45%，和2019 Q2的EPS $1.72相比， YoY負成長。
在細看營收下跌原因之前，先來細看Gilead目前以及近幾年的營收結構，如果以Gilead Sciense官方網站能拉到最遠的營收資料來看 ，以2016–2020年Q2整體營收數字當作參考，表格如下：
其實不難看出，抗病毒藥物(Antiviral Products)從2016年的93.1%佔比，到2020年87.7%的佔比；Gilead的主軸和營收動態一直都沒有太大的變動。是以Antiviral Products為營收根基的企業。
以下為Gilead目前抗病毒藥物產品的Overview以及細談營收變化：
- C肝藥物(HCV) , 包括 ：
- 2014年在美國上市的 HARVONI (Ledipasvir / Sofosbuvir)複方藥物，涵蓋HCV基因型 1,4,5,6. HCV基因型共有六種，目前以全球的盛行率來看以基因型第一型態為最多；當然可想而知這個市場潛在獲利空間最大
- 2013年在美上市的Sovaldi (Sofosbular);
Sofosbular是HCV聚合酶抑制劑，直接阻斷HCV病毒複製RNA. Sofosbular也是GILEAD在2011年通過併購案才拿到切入C肝抗病毒藥物市場以及逐年攀升市占率的基礎，在2014–2017年之後建立在這個成分基礎上的產品群表現亮眼，當年藥價爭議又是題外話。 - 以及2016年的上市Epclusa (Sofosbuvir / Velpatasvir), 基本上適用所有六種基因型態的HCV病毒。
但GILEAD C肝藥物近年的表現漲跌巨大，Seeking Aplha網站上所整理的C型肝炎市場Market Sahre整理看出，Gilead從2013年上市Sofosbuvir單方成分以及後續建立在此一成分基礎之上的複方藥物產品群；2014–2017年年都是超過50%的Market Share，幾乎壟斷整個疾病領域的市場，營收表現也非常穩健
但在2018開始就陸續下滑，甚至到2020的Market Share只剩不到50%，一來是藥價調降/整體疾病領域市場下降，二來則是有更新興也更具競爭力的對手出現 (ABBVIE的HCV藥物-Maviret)，從2018年之後HCV Market 市場佔比Gilead和Abbvie就五五分，甚至在2019年開始開始落後競爭者。
2018年之後的C肝藥物市場Gilead表現逐漸失去競爭性，可以歸因於以下：
- 【療程方便性】
競爭廠商Abbvie的Mavyret 對於新確診HCV患者(treatment-naïve, non-cirrhotic patients)的治療週期更短，Mavyret僅需八週就能完成療程，對比Gilead的Harvoni需要8–12週；越短的治療週期意味病患方便性以及治療意願會相較高。
-【藥費過高】
較短的治療週期(8週 vs 8–12週)也意味著藥價費用的影響，
以2018年的資料來看 競爭廠商Abbvie- Mavyret的八週療程藥價為 $26,400
對比 Gilead Science 的Harvoni & Epclusa十二週療程 各是$94,500以及$74,760，藥費差距之大尤以見得
近年HCV市場佔比的年年下降，也可以從Gilead自家公開的銷售數字以及的營收結構相較比例上看出影響：
以Q2同期比較，HCV所帶來對公司產品的營收影響也從2016年超過一半佔比的55%下降至2020年10%
企業本身的下跌，也部份歸因整個疾病領域的獲利空間下降，C肝整體市場預測從2019年開始YoY會年-13.55%的成長率；在2023年會比起2020年下降超過57億美金的潛在營收空間，主要因HCV新確診人數減少、以及整體藥費調降的關係。
綜上所述，從近幾年的企業和整體疾病市場的回顧，重新再來看Gilead 2020 Q2的HCV表現下降似乎都是有跡可循的預期，只是下降比例多寡問題而已；一來整體市場不若幾年前的蓬勃，二來是從2018年就遭遇更為強勁的對手。三來負面影響也如財報所述的COVID-19疫情影響，因營收占比最多的美國封城以及大量民眾隔離在家，潛在HCV確診病患能前往醫院做HCV病毒篩檢以及診斷的意願和人數大幅下滑；
沒有潛在病患在醫院確診理所當然一線臨床就沒有處方藥物開出，沒有處方藥物也理所當然醫院藥品訂單減少，產品營收會下降許多，這是抗病毒藥物營收的單向邏輯。
年年下降走勢的YoY拉不回來都是可預期的表現。
2. 愛滋抗病毒藥物(HIV) :
- HIV產品較為多元，單看GILEAD現行HIV的產品就快十種，而所有的產品開發和蓬勃都是建立在2004年在美國上市的核苷酸反轉錄酶抑制劑複方藥物TURVADA (EMTRICITABINE/TENOFOVIR)；
- 15多年來，從Turvada作為愛滋病毒事前預防性投藥(Pre-exposure prophylaxis)；到近幾年百花齊放的每天僅需服用一顆的單一錠劑抗病毒藥物(STR, Single Tablets Regimens): Atripla , Complera, Genvoya, Biktarvy…Gilead的系列產品群都是直接或間接奠定在Turvada或是更新一代的Descovy藥物上成分。
HIV產品群近年動態從下面表格看出，從2016年Q2同期營收31億USD逐漸成長到2020 Q2的40億USD，而Q2還是受到COVID-19的影響下的數字。從2020 Q2 Earnings Calls的簡報公司也有提及正式數字在美國已經有超過60%的愛滋抗病毒藥物市場是建立在Gilead 產品群上，在美國有超過一半的HIV確診患者是服用Gilead的藥物產品。
HCV/HIV營收結構的變化此消彼長，
2016 Q2 抗病毒藥物營收佔比 : HIV 45% / HCV 55% ，
2016 Q2 整體營收占比 : HIV 41% / HCV 52%
2020 Q2 抗病毒藥物營收佔比 : HIV 90% / HCV 10 %
2020 Q2 整體營收占比 : HIV 78.9% / HCV 8.8%
尤以見得，五年內Gilead這家公司大部分營收根基逐漸從C肝病毒藥物轉換到在HIV藥品的營收基礎上。
這樣的轉換以及HIV市場穩定成長也部份歸因於疾病特性，C肝病毒12週療程便能痊癒對於藥商來說是一次性買斷；但HIV確診患者以目前藥物發展僅能控制在慢性疾病病患需要終身服藥，換句話說就是HIV確診患者不得不訂閱制的費用。
過去五年內HIV年年藥物市場都是成長，而未來HIV藥物市場也預期會成長，歸因於全球年增新確診病患仍在170–180萬個病患。而美國則約落在每年新確診35,000–37,000人。
其他不到10%營收的產品群 ：B細胞淋巴瘤(PMBCL) 的治療藥物-Yescarta 、肺動脈高壓的Letaris、以及心絞痛的Ranexa；但這些其他藥物整體營收都佔不到10%.
影響不大也就暫不討論
但再來就可以延伸討論到一個問題，那Gilead公司C肝藥物近五年營收下降將近90%的頹勢和營收下跌黑洞，可以被年年成長超過10%的HIV抗愛滋病毒藥物產品群營收所救嗎？
答案如圖，應該非常明顯 — 無法。
Gilead Science五年產品營收下滑非常明顯，而這也是近三年Gilead做的兩大併購案背後的動機-轉型 ，從單一營收佔比的抗病毒藥物強化轉型至更為多元的疾病領域產品線
In April 2020, Gilead completed its acquisition of Forty Seven. Pursuant to the acquisition, Gilead gained magrolimab, an investigational monoclonal antibody in clinical development for the treatment of a number of hematological cancers
兩家都是以研究癌症免疫治療的臨床階段為主的公司，公司正在佈局未來腫瘤細胞療法藥物的產品研發。
COVID-19 Treatment— Remdesivir 現在如何？
再來就談談上半年討論度非常高的藥品 — Remdesivir瑞德西偉，也是我寫這篇的動機之一。
雖然上半年大眾媒體已經提到不少，資訊量過廣
這邊盡量做資料回顧整理，也當作個人讀相關文獻的讀書筆記：
- Remdesivir 首見於在2016年時Gilead Sciense的開發計畫，代號GS-5734(GS = Gilead Sciense , 這家公司無論是計畫的藥物成分或是試驗都喜歡用數字取名字)。
- 原本設計為針對造成西非疫情嚴重的伊波拉病毒潛在性治療藥物成分，在2017年時意外發現對於冠狀病毒也有活性，已知有名的冠狀病毒為2003年在台灣造成Outbreak的SARS-Cov(Severe acute respiratory syndrome coronavirus) 以及 2012–2013在中東造成較為嚴重疫情的MERS(Middle East respiratory syndrome)；是廣譜型的抗病毒藥物。
- Remdesivir 藥物機轉為核苷酸類似物(nucleotide analogue)，類似物的用意就是騙人，進而為抑制(騙過)RNA聚合酶(RNA polymerase (RdRp))的合成功能，將騙人的類似物-Remdesivir當作是正常的核苷酸去合成RNA，進而中斷病毒的複製。
引述我認為寫得很清楚的文獻原文：
Remdesivir is a nucleotide analogue (4), and the triphosphate form of RDV, i.e., RDV-TP is being used as a substrate for many viral RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) complexes and it has been reported to inhibit the viral RNA synthesis by a specific mechanism of delayed chain termination for all three coronaviruses (MERS-CoV, SARS-CoV and SARS-CoV-2) RdRp. It has been observed that RDV-TP resembles specifically Adenosine triphosphate (ATP) molecule and competes with the nucleotide during the viral RNA synthesis.
- 2019/12月，知名新英格蘭醫學雜誌NEJM網站上第一篇提及Remdesivir的文獻；當時還是以伊波拉病毒作為研究使用的藥物。
- 2020/01/15 美國一位從武漢回來的男性在1/20感到不適後送醫院確診COVID-19，也是第一位美國境外移入的確診患者；在入院後第七天(發病第11天)第一次使用Remdesivir；並在隔天症狀得到控制。不再需要呼吸器輔助，乾咳以及流鼻涕(rhinorrhea…我不知道怎麼翻譯症狀中文名比較精確)症狀改善，並在1/30大部分症狀都已穩定。這是第一篇Covid-10相關的正式醫學文獻提到Remdesivir. 這篇Case Report並在2020/03/25也同樣刊登在新英格蘭醫學雜誌.
- 2020/01/31，在疫情真正全球爆發前的Gilead Sciense公司網站官方公告當時因為新冠病毒尚未找到對應的治療藥物，同意當時還是試驗階段的Remedsivir作為研究藥物。當時Remdesivir在動物試驗的體內或是體外研究對於類似的冠狀病毒-MERS / SARS都展現出反應，可以有效抑制冠狀病毒的複製。
- 2020/04/30 GIlead 第一季的財報和Earnings Slides提到：
- Remdesivir 當時已經透過不同的計畫給予超過2000個病患
- 當時說明會針對三個方向加速 ：確定藥物成分的療效/安全性、規模化量產、可依賴的藥物提供方式 (Safety and Efficacy , Manufacturing , Access)，而研究的動能提高也從Q2財報看到的R&D費用暴增有關係。
- 有多個臨床試驗正在進行(如下圖)
以公司公開的簡報說明，三個臨床試驗設計的方向是解決不同的疑問，包括
夠安全？療效有用？
Is remdesivir a safe and effective treatment for COVID-19 patients?
劑量正確嗎？五天療程和十天療程效果是否一樣？
Is a 5-day treatment course as effective as a 10-day course?
合併其他治療是否能改善結果
Can combination therapies improve outcomes?
而Gilead開展數個的COVID-19的試驗相關費用，也值些反應在財報上營運費用的R&D上；無論是2020 Q1或是Q2 ，同期YoY都是超過20%的成長.
- 2020/05/01 ，Gilead Science得到美國政府緊急授權的路徑- EUA(Emergency Use Authorization)
EUA適用在尚未得到食藥署FDA核准的醫材/藥物，並規範特殊範疇給予
給予重症病患Remdesivir五天或十天療程/劑量。
在網路上也找到政府當時公開的EUA核准信件並有詳細的授權使用門檻 (例如 呼吸窘迫血中氧氣小於94%才能給予藥物的標準)：The remdesivir covered by this authorization will be used only to treat adults and children with suspected or laboratory confirmed COVID-19 and severe disease defined as SpO2 ≤ 94% on room air, requiring supplemental oxygen, mechanical ventilation, or extracorporeal membrane oxygenation (ECMO),
也因此也在網站上才找到這張七月時公開對病患解釋研究藥物的衛教單
- 2020/05/22 新英格蘭醫學雜誌NEJM上發表NIAID Trial的初報報告
已知的兩個重要Study —
1. 確定療效和安全性的NIAID Trial
2. 確定療程天數五天和十天有無顯著差異的Gilead SIMPLE Severe Trial
NIAID Trial 試驗設計、初步試驗結論：
-收納1063個確診COVID-19病患，雙盲、多中心試驗 ；其中538病患給予Remdesivir、521病患給予安慰劑，試驗的Primary End Point是觀察恢復時間(恢復時間終點定義為：出院 或是 住院病患已無症狀只為了感控隔離需求)；兩組試驗病患都給予藥物為十天，實驗組在第一天給予Remdesivir 200mg IV注射，之後九天均是每天100mg，對照組則為安慰劑。
- Remdesivir 藥物組別Recovery Time為11天，安慰劑組別則為15天，統計上有顯著意義。
- Remdesivir 藥物組別死亡率為 8% ，安慰劑組別則為11.6%.
的確就試驗結論來看，使用Remdesivir的實驗組別使用藥物之後在恢復時間有相對減少，且死亡率也比起對照組來的少。
- 2020/05/27 NEJM網站上發布Gilead 自己所執行的Phase III Study — SIMPLE Trial :
SIMPLE Trial 中，試驗標的是療程天數差異，比較Remdesivir五天療程和十天療程是否對在抑制病毒以及症狀控制上有顯著差異。(5-day course VS 10-day course):
從2020/3/6–2020/03/26從世界各地的55家醫院收案COVID-19確診病患，包括：United States, Italy, Spain, Germany, Hong Kong, Singapore, South Korea, and Taiwan (沒錯，有台灣)；整個試驗有397個病患參與；透過隨機分配的方式將200個病患分兩組至「Remedsivir五天療程」、197個病患分配至「Remdesivir十天療程」。試驗的首要比較結果指標(Primary End Point)為以下七分量表的病患治療狀況評估：
試驗結論：兩組不同天數，五天療程 和 十天療程 沒有統計上的顯著差別。
- 2020/6/11 ，NEJM刊登Remdesivir 適用於血氧濃度小於94%且需要呼吸器輔助的重症病患，恩慈療法(Compassionate Use)的使用。
- 六月底以前已經捐贈超過150萬劑的Remdesivir給美國政府。預計年底可以生產超過兩百萬個療程(約500–1000萬劑. ) 而在Q2財報中並未公布營收相關數字，但這也很合理；截至目前為止所有的Remdesivir都是以Donate為主。
- 7月底所釋出的Q2 的 Earnings Call有提及目前Remdesivir美國定價有兩種 ： $ 390 / Vial or $ 520 / Vial，端看是政府保險或是私人醫療保險機構。
- 07/30早上 針對Q2財報的分析師會議提及，目前吸入式的Remdesivir正在研究可行性。
- 08/10 Gilead Science官方網站正式公告，Remdesivir已經向FDA正式提交核准申請；療效和安全性的數據是根據 SIMPLE Trial 和 NIAID Trial的試驗結果，並正式定商品名為Veklury.
- 分析師預估Remdesivir 可以在2020年底前就能帶來營收。
個人思考& 評語：
討論一家企業的經營以及企業在市場的競爭概況，還是得用股價當作依歸，以下是Gilead Science 近五年股價/EPS走勢：
從2016–2020的這五年內，在HCV藥物市場的明星產品逐漸失去過往優勢市占率之後，股價也隨之下跌多年；儘管在2018–2019 HIV市場上的新產品優勢有銜接上主要的營收結構黑洞，但卻不足彌補HCV光環失去後所帶來的負面影響。
在2020年的小高峰是來自於疫情之下的意外收穫-Remdesivir所帶來的利多消息. 但單以此項產品的利多消息面也在上半年結束Q2財報開出後逐漸褪去影響，投資人的重心也重新拉回公司的主要營運 — 現有Pipeline-抗病毒藥物產品(85%)以及細胞治療療法藥品(10–15%)在US、EU5主要市場的營收表現，以及未來Pipeline的成功發展與否，包括以下近期正在開發或即將問世的潛力展品：
- HIV長效成分 — lenacapavir
機轉是Capsid Inhibitor , 完全不同於世界各地的HIV第一線治療指引的推薦處方的主流機轉，正在研究一週一次的口服或是更長期的注射路徑。
預計切入HIV抗病毒藥物未來的長效藥物市場 - 在2019年12月提交FDA上市申請自體免疫藥物的Filgotinib
Janus kinase 1(JAK1) Inhibitor 。預計切入自體免疫藥物市場 - 2020年第一季併購Forty Seven之後帶進來的新成分-magrolimab，根據公司的公開聲明，目前還在臨床1b的測試。預計切入血癌藥物市場.
- 以及最近2020七月底才拿到FDA核准但不知怎麼聲量卻很小的-Tecartus，也是世界上第三個CAR-T腫瘤免疫治療藥物。
預計切入淋巴癌藥物的高端市場（對，高端市場，因為一般公費保險或是私人保險公司付不起CAR-T藥費；動輒台幣上千萬的療法。）
（補充一下：CAR-T療法是近十年興起的腫瘤研究，目前僅三個拿到FDA Approval的藥物包括：Novartis的Kymriah，Gilead幾年前核准的Yescarta還有今年7月核准的Tecartus. )
而Remdesivir 因為EUA授權的關係已經非常規核准使用在治療COVID-19重症病患上，NIAID Study 和SIMPLE Study兩個研究也證明重症病患使用上的療效、安全性、劑量層面。
也許下一個關於Remdesivir利多資訊，會是來自正式FDA 的核准與否、適用病患族群、製造產能的提升、是否能如期交貨給EU和美國政府的訂單、新的藥物路徑嘗試(包括即將進入第一期呼吸器輔助吸入藥物的Inhaled Solution以及還在討論可行的皮下注射)的研究可行與否，若給藥途徑研究可行也會大幅改變Remdesivir的藥物觸及病患的渠道多元性，包括：護理之家、門診、居家醫療…等。以現在COVID-19每天仍新增不止的病患數以及現行疾病盛行率來評估，短期來看看Remdesivir的發揮潛力實屬不小。
但我個人認為Remdesivir不會是長遠Gilead集團的營收結構來源，影響至多2–3年，原因在於疫苗即將問世；這也當然會影響各地政府的防疫策略，公眾若能提早預防而非拖到確診之後才進治療療程，整體的公衛成本也會更有效益。
而疫苗(Vaccine)和治療(Treatment)的定位在近期的分析師電話會議也有討論到：
前者還是不會完全取代後者，因為疫苗的成功率不會到100%，二來是疫苗保護時間。兩者的定位更像是接力，疫苗問世可以將更多的醫療重心由治療Treatment接力至預防Prevention (it will be hand in glove with vaccines.)
Remdesivir 瑞德西偉之於Gilead在2020年來看，是天外飛來一筆的利多訊息以及因為世界時勢而意外撿到順風的題材，但不會是長久之勢。
就如同Gilead Sciense -CEO Dan O’Day在第二季分析師電話會議所講的:
And that is that as happy as we are that we can have an impact on patients in the COVID crisis with remdesivir, we completely understand that hopefully, by the way, for the world, that we’ll get to a stage where the pandemic is much more predictable and remdesivir is playing a role, but not what we’re relying upon for our mid to long-term growth in the company. So we believe that, rather, the continued emphasis on our core business to make sure…
Remdesivir不會是中期至長期營收成長的主要角色
所有討論還是得回到公司目前的核心業務(Core Business)，儘管核心業務下半年回甦與否仍是個疑問。下半年營收主力-HIV 產品群 領導團隊所預測年底YoY成長6%，但這個數字還是疫情回溫病患生活正常之後不影響常規門診以及處方藥物的前提。而其他產品(HCV , CAR-T)目前看起來都不會有成長的態勢。
而恰恰在寫這篇文章當周之餘，也看到不利於Gilead的壞消息 —
2019年12月提交FDA上市申請的Filgotinib，也是預計是下一個Gilead切入自體免疫疾病市場的潛力產品；2020/08/18 因為潛在性藥物毒性的顧慮被FDA拒絕核准，並要求兩個重要試驗MANTA 和 MANTA-RAy提交相關資料以證明安全性無虞。股價也直接反映下跌3–4%.
結語
以製藥產業的各家巨頭來說，一個藥物的試驗數據和FDA的態度大概緊緊抓住一支股價短期波動的命脈，但以長遠來說一個藥物如何為公司帶來競爭力還是需從以下更廣的角度去分析較為全面，包括：藥物成份在疾病機轉所扮演的角色重要性、藥物成分被FDA核准適用族群、預計上市市占率、整體疾病領域市場的成長趨勢、和競爭成分相比的相對優勢。